卵巢低级别浆液性癌（LGSC）是一种较为罕见且对化疗反应有限的卵巢癌亚型，预后较差。多数LGSC病例源自临床表现为良性的浆液性交界性肿瘤（SBT），其恶性转化主要发生于上皮区域，并通常经过一个具有微乳头状结构特征的关键中间阶段（SBT-MP）。尽管这一演化路径已被观察到，其背后的分子机制仍不明确，且目前尚缺乏针对性的治疗策略来阻断这一恶性转化过程。
2025年6月20日，美国芝加哥大学教授Ernst Lengyel团队联合德国马普所Matthias Mann团队在期刊Cancer Cell（IF=45.5）上发表了题为“Spatial proteo-transcriptomic profiling reveals the molecular landscape of borderline ovarian tumors and their invasive progression”研究成果。本研究首次整合了空间分辨的深度视觉蛋白质组学（Deep Visual Proteomics, DVP）和空间转录组学技术，在细胞类型分辨率下（区分肿瘤上皮细胞和肿瘤相关成纤维细胞CAFs），系统描绘了从SBT→SBT-MP→LGSC-PT（原发灶）→LGSC-Met（转移灶）的分子演变全景图，并基于此发现了新的治疗靶点和有效的联合治疗方案。
主要亮点：空间多组学解析交界性肿瘤向低级别浆液性癌的转变
1、技术路线：研究团队利用空间蛋白质组和GeoMx空间转录组学技术，分析了11名患者的组织切片样本（包含4例SBT、4例SBT-MP、3例LGSC原发灶（PT）及其配对转移灶（Met））。在空间蛋白质可视化的过程中，选定多个感兴趣区域（ROI）中的上皮细胞(EPCAM) 和间质细胞(decorin)（图1C） 并分别构建蛋白图谱。
2、空间蛋白质组学技术突破：实现了在单细胞分辨率下（n~200个细胞)，对上皮细胞蛋白（中位数m=5456）和间质细胞蛋白（中位数m=3919）进行定性定量，数据完整性和重复性高，并保留了细胞的空间形态信息。
一、空间蛋白质组学揭示交界性肿瘤SBT向低级别浆液性癌LGSC的转变模式
对四种组织学 (SBT、SBT-MP、LGSC-PT 和 LGSC-Met) 的上皮细胞分别进行高深度蛋白质组学检测，主成分分析（PCA）清晰地将不同进展期的样本区分开，且SBT-MP位于SBT和LGSC之间，首次在蛋白组层面证实了SBT-MP是SBT向LGSC恶性转化的中间阶段。线性回归分析鉴定出195个在侵袭性表型（LGSC-PT/Met）中显著变化的蛋白。LGSC 显示促癌通路 MAPK 的激活 。特别值得注意的是，NOVA2（通常在大脑中表达，而非健康卵巢）在LGSC和转移灶的蛋白质组中被特异性检测到，而在SBT和SBT-MP中完全缺失。免疫组化（IHC）证实了这一蛋白水平的特异性表达。比较空间多组学数据发现，NOVA2的差异表达在蛋白质组水平比其在转录组水平更明显。
二、利用空间蛋白质组学分析肿瘤微环境
同样地，不同组织学的间质细胞蛋白图谱主成分分析显示，SBT和SBT-MP的蛋白表达模式保持相似，表明早期 SBT-MP 变化更多起源于上皮细胞，而不是间质细胞。从非侵袭性到侵袭性肿瘤阶段（SBT-MP到LGSC-PT）间质细胞蛋白图谱变化显著，鉴定出629个差异蛋白，其中促进细胞增殖和侵袭的 ANXA2 及其调节因子 S100A10均展现上调趋势。从非侵袭性肿瘤阶段到侵袭性肿瘤阶段的基质转变的特征是葡萄糖代谢增加，包括限速糖异生酶 FBP1 和 PCK2/PEPCK36 的上调。NNMT 是成纤维细胞的代谢调节因子，我们之前已经证明它控制从正常成纤维细胞向癌症相关成纤维细胞 (CAFs) 的转变，是侵袭性 LGSC 基质和上皮中最高度上调的蛋白质之一。
三、空间转录组学揭示交界性肿瘤SBT向低级别浆液性癌LGSC的转变模式
研究组使用 GeoMx 技术对先前通过空间蛋白质组学分析的四种组织学的连续切片进行了空间转录组学研究。为了匹配空间蛋白质组的ROI区域，使用特异性抗体进行免疫荧光染色。 上皮细胞转录组图谱中共有 1,386 个转录本在 SBT 和 LGSC-PT 之间差异表达，SBT高表达粘液相关因子（AGR2, MUCSB），而LGSC则上调间皮素（MSLN）、复发相关蛋白酶KLK6及神经相关转录本（SPOCK2, SNCG）。SBT-MP作为过渡阶段，早期即出现MAPK通路下游因子（MAZ, DUX4, JUNB, FOS, FOSL2）的上调。间质分析中，转录组能清晰区分良恶性阶段（SBT/SBT-MP vs. LGSC/Met），部分上调基因（S100A10, C3, NNMT）与蛋白质组结果互证，并补充了ADAM15、缺氧因子（VEGFA, HIF1α）等仅在转录水平显著变化的基因。
四、整合多模态空间数据揭示复杂的分子模式
利用MOFA+框架整合空间蛋白质组、空间转录组和H&E染色数据，进一步支持SBT-MP是SBT向LGSC转变的过渡阶段。间质细胞中有 67.7% 的蛋白质和 32.7% 的基因重叠，上皮细胞中有 67.9% 的蛋白质和 44.5% 的基因重叠。空间转录组和空间蛋白质组学的数据在差异表达分析结果上一致性偏低，在从 SBT 到 LGSC-Met 的转变过程中，上皮细胞中 4,992 个基因中有 1,142 个呈正相关。在间质细胞中，3,746 个基因中只有 84 个在基因和蛋白质之间显著相关。这两种技术都显示出足够的细胞类型分层，与空间转录组相比，空间蛋白质组具有更好的分离性 (PCA 方差：蛋白组-28.2%;转录组-8.3% ), 并且明显更容易富集细胞类型特异性标记。
为了鉴定肿瘤发生的标志物，作者使用多组因子分析 (MOFA+) 框架来整合我们的数据集。MOFA + 确定了数据中的潜在因素和潜在变异轴，总结了数据集间变异的主要来源。基于 MOFA + 分析评分，研究者提出了一个与肿瘤发生相关的标志物靶标方案（如上皮中的SNCG，间质中的NNMT、POSTN、ADAM15）。
突破性联合治疗：鉴于CDK4/6抑制剂靶向失调的细胞周期进程，而FOLR1在LGSC及其转移灶中显著表达，研究者测试了CDK4/6抑制剂Milciclib与FOLR1靶向药Mirvetuximab Soravtansine的联合效果。在强大的小鼠LGSC模型（VOA6406ip1）中，联合治疗相比单药或对照组，显著降低了肿瘤重量、恶性腹水体积和转移结节数量，效果具有叠加性。
总结与展望
本文利用空间可视化蛋白质组学，在组织切片上实现了特定细胞类型的单细胞分辨率激光显微切割与高深度蛋白质组检测。结合空间转录组学，首次构建了卵巢交界性肿瘤（SBT/SBT-MP）向侵袭性低级别浆液性癌（LGSC）及其转移灶演化的空间多组学分子图谱。在细胞类型分辨率下，系统揭示了该转化过程的复杂分子机制，为疾病机制解析、靶点发现及临床转化提供了重要依据。
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